Método: diseñar la investigación en salud y biomedicina

Todos los elementos de la investigación biomédica -es decir, la investigación básica, aplicada o investigación traslacional realizada para mantener y apoyar el cuerpo de conocimiento en los campos de la investigación médica y sanitaria- debería tener en cuenta el sexo y el género. Esta recomendación debe aplicarse a la amplia gama de proyectos de investigación (encuestas, experimentales, ensayos clínicos, pruebas de campo, prospectivas, control de casos, y otras) y a todos los múltiples aspectos del diseño (ver Checklist de Salud y Medicina). Algunos recursos importantes respecto al diseño del estudio son: Oertelt-Prigione, S. et al., Sex and Gender Aspects in Clinical Medicine; Schenck-Gustafsson et al., Handbook of Clinical Gender Medicine; y Regitz-Zagrosek, Sex and Gender Differences in Pharmacology.

Otros recursos adicionales son: The Science of Sex and Gender in Human Health; the European Curriculum in Gender Medicine online course.

La investigación en materia de salud aborda una amplia gama de factores que afectan a la salud de un individuo o de una población, como son los factores preventivos y de riesgo, los determinantes sociales de la salud, el medio ambiente y la distribución de los recursos (ver Analizando el género). La investigación clínica, evalúa la seguridad y eficacia de los medicamentos, dispositivos, procedimientos diagnósticos y pautas de tratamiento para prevenir, tratar, diagnosticar o paliar los síntomas de una enfermedad. Dada su importancia, se requiere una consideración seria de la población de estudio (criterios de selección y elegibilidad, es decir, de la toma de muestras) – ver Analizando el sexo.

Muestreo (Criterios de selección o de elegibilidad y estrategias de selección)
– Dificultades frecuentes en el muestreo:
  1. Realizar ensayos clínicos o estudios con animales de un sólo (o principalmente) sexo, pero generalizando los resultados para ambos sexos.
  2. Suponer que las diferencias observadas entre machos y hembras se deben al sexo (biología) sin tener en cuenta los factores que se entrecruzan con el sexo (edad, estado hormonal, etc.)
  3. Basarse en el meta-análisis para detectar diferencias sexuales, sin un control adecuado de las diferencias en las características de los participantes, los parámetros de tratamiento, protocolos de recogida de datos y evaluación de resultados. Esto es particularmente problemático cuando se comparan estudios de población únicamente femenina con con estudios de población únicamente masculina.

Registrar una muestra representativa de la población para la que los resultados del estudio puedan ser generalizados incluye: a) determinar las características que puedan influir en los resultados antes de comenzar el estudio; b) utilizar estrategias de selección que garanticen la inclusión de un número suficiente de sujetos, ya sean animales o humanos. El objetivo es contar con una fuerza estadística adecuada para detectar diferencias en los resultados. Entre las variables con potencial relevancia clínica se incluyen:

1. El sexo:

La epidemiología de muchas enfermedades, así como la seguridad y eficacia de muchos diagnósticos y terapias difieren según el sexo (ver Analizando el sexo). No se debe asumir, incluso en las intervenciones más estándares y ratificadas, que se observarán efectos similares en hombres y mujeres. Se han producidos daños considerables cuando los resultados de estudios llevados a cabo con un solo sexo (generalmente el masculino) se han extrapolado a ambos sexos (Kim et al., 2010). El sexo femenino es un factor de riesgo para ciertas reacciones adversas a algunos medicamentos, como en el caso de torsades de pointes, una arritmia cardíaca que puede ser fatal (Gupta et al., 2007). Desde 1994, la ley de EE.UU. exige incluir a las mujeres y a las minorías étnicas/raciales en la Fase III y en los estudios clínicos posteriores (1993 Revitalization Act ). Aún así,

A. Incluso en los estudios clínicos que siguen las normas del Revitalization Act del National Institutes of Health (NIH) de EE.UU, las mujeres siguen estando infrarrepresentadas en relación a su proporción en la población de pacientes. Ver, por ejemplo, la siguiente imagen sobre las pruebas en Enfermedades Cardiovasculares (ECV).

B. El Revitalization Act no aplica en las primeras fases de los estudios. Concretamente, el NIH afirma que “un ensayo clínico es una investigación clínica de Fase III con una base amplia, que generalmente afecta al menos a varios cientos de sujetos humanos, con el propósito de evaluar una intervención experimental en comparación con una intervención estándar o de control, o bien comparar dos o más tratamientos existentes” (NIH, 2001). Bajo esta definición, los estudios de fase I y II no son ensayos clínicos y, por tanto, no están sujetos a las disposiciones del Revitalization Act. Cuando las mujeres no están incluidas en la Fase I y II, pueden pasarse por alto importantes descubrimientos relacionados con el sexo. Por ejemplo, un medicamento que funciona sólo en mujeres puede no llegar a desarrollarse.

C. La exclusión de mujeres en los ensayos clínicos no se justifica sobre la base de prevenir defectos congénitos u otros daños a los fetos. En la década de los 50 del siglo pasado, la prescripción de talidomida a mujeres embarazadas causó numeros defectos congénitos y abortos; lo que a su vez “impulsó políticas de investigación proteccionistas que, irónicamente, a menudo han afectado a las mujeres ” (Gorenberg et al., 1991). Las políticas actuales regulan estrictamente la inclusión de mujeres embarazadas en ensayos clínicos; para incorporar mujeres embarazadas se requiere que “el riesgo para el feto sea causado exclusivamente por las intervenciones o procedimientos que ofrencen la posibilidad de aportar un beneficio directo para la mujer o el feto; o, si no existe tal posibilidad de beneficio, que el riesgo para el feto sea mínimo y el propósito de la investigación sea el desarrollo de conocimientos biomédicos importantes que no se puedan obtener a través de ningún otro medio” (Department of Health and Human Services, 2001). Del mismo modo se aplican estrictas directrices a la incorporación de niños y niñas en la investigación médica (Code of Federal Regulations, 2009; Parlamento Europeo, 2001).

En algunos casos, los investigadores/as han aplicado la estricta normativa de selección (destinada a proteger a mujeres embarazadas) a todas las mujeres en edad fértil (es decir, todas las mujeres entre la menarquia y la menopausia), excluyendo así a todas estas mujeres de la investigación básica. (Kinney et al., 1981). Estas políticas “proteccionistas” de hecho pueden poner en peligro a las mujeres embarazadas, ya que los “nuevos fármacos y dispositivos generalmente no son aprobados para su uso” durante el embarazo (Baylis, 2010). Aunque muchos estudios clínicos incluyen cohortes de pacientes de una edad en la que muchas o todas las mujeres se encuentran ya en la menopausia, las mujeres siguen estando infrarrepresentadas.

Reconociendo estas deficiencias, la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha afirmado que “es un principio básico para el desarrollo de medicamentos” el adecuar las características demográficas de una población de estudio a la demografía de los pacientes elegibles para recibir el tratamiento. (EMEA, 2005). En el contexto específico de las enfermedades cardiovasculares la EMEA enfatiza la necesidad de investigar las posibles diferencias sexuales en cuanto a los “perfiles de los lípidos, estado hormonal e influencia de la menopausia, composición corporal, etc.”, algo que puede ser relevante para comprender por qué se observan diferencias de sexo en el pronóstico y en la eficacia de los test diagnósticos (EMEA, 2006)

2. El estado reproductivo (u hormonal):

Tanto hombres como mujeres sufren profundos cambios hormonales: en la pubertad, durante el envejecimiento; y para las mujeres, durante todo su ciclo menstrual, durante y después del embrazado, durante la transición menopaúsica y durante el celo, en el caso de las hembras animales. Estos cambios hormonales tienen efectos fisiológicos generalizados, produciendo cambios en el sistema inmune, equilibrio de fluidos, control de la temperatura y composición corporal. Los equipos de investigación deberían tener en cuenta estos efectos al planificar sus investigaciones y siempre que sea relevante:

A. Utilizar muestreos de mujeres con ovulación natural en distintas fases del ciclo menstrual (o de hembras de animales en diferentes fases del ciclo estral – Ver Estudio de caso: Investigación con animales)

B. Tener en cuenta el uso generalizado (y sus efectos) de hormonas exógenas como los anticonceptivos orales, las hormonas en la menopausia y los andrógenos.

C. Utilizar muestreo de mujeres en distintos fases del embarazo embarazo y puerperio.

D. Recopilar datos en estados de pre y post menopausia, temprana y tardía, en los estudios de mujeres de mediana edad

3. Los comportamientos culturales de género:

Los roles de género y las identidades de género afectan a los factores de riesgo de enfermedades así como los tratamientos y los resultados. Por lo tanto, deben considerarse en los estudios biomédicos. Entre los factores de género de importancia biomédica se incluyen:

A. La división sexual del trabajo, que expone a hombres y mujeres a riesgos distintos. Por ejemplo, en los países desarrollados, los hombres se encargan de la mayor parte de la aplicación de plaguicidas, mientras que las mujeres realizan la mayoría de las tareas de limpieza del hogar. Por lo tanto, hombres y mujeres pueden tener contacto con grupos distintos de químicos disruptores del sistema endocrino (ver Caso de estudio: Productos químicos ambientales)

B. Las normas culturales de género crean diferencias en las conductas de hombres y mujeres respecto a su salud. Estas diferencias de género existen en las conductas de protección como por ejemplo, en el hecho de que los hombres mayores hacen más ejercicio que las mujeres de su misma edad, y el ejercicio es beneficiosos para la salud ósea (ver Estudio de caso: Osteoporosis). Las diferencias de género existen también en las conductas de riesgo – por ejemplo, en países occidentales, los hombres fuman más tabaco que las mujeres, mientras que ellas son más proclives a los tratamientos de bronceado por rayos ultravioleta, un factor de riesgo para el cáncer de piel.

4.Factores que interactúan con el sexo y el género:

Variables como la edad, la composición corporal, y la comorbilidad a menudo se correlacionan con el sexo y pueden confundir los resultados si no se toman en cuenta. Por ejemplo, como los episodios cardiovasculares (CV) se diagnostican a edades más tempranas en los hombres que en las mujeres, y muchos ensayos de CV tienen cortes de edad, una menor proporción de mujeres son elegibles para la mayoría de los ensayos relacionados con estas enfermedades. Es más, las mujeres que participan en los ensayos de CV, como en el caso de los ensayos con estatinas para reducir el colesterol, tienden a ser mayores y tener más comorbilidades (relacionadas con la edad) que los hombres (Dey et al., 2009). Comparando los resultados de los ensayos de CV de sólo hombres y solo mujeres se puede llegar a una mala interpretación de los resultados, si no se tiene en cuenta la edad.

Aunque es importante que los investigadores/as incluyan un número suficiente de personas de ambos sexos, los estudios de un mismo sexo pueden ser preferibles a los estudios de ambos sexos en las siguientes circunstancias:

A. El estudio de las enfermedades que afectan sólo a mujeres o a hombres. Se trata generalmente de trastornos de los órganos reproductivos, incluyendo los cánceres específicos del sexo como el cáncer de ovario en las mujeres y el cáncer de próstata en los hombres. Otros trastornos que afectan a un solo sexo incluyen condiciones menstruales y la menopausia, el embarazo y el parto, y la disfunción eréctil.

B. El diagnóstico e intervenciones médicas que ya hayan sido probados extensamente en uno de los sexos. Por ejemplo, era razonable estudiar la seguridad y eficacia de la vacuna contra el VPH en hombres jóvenes solamente (Giuliano et al., 2011), después de que ya había sido ampliamente estudiado en mujeres jóvenes (Future II Study Group, 2007). Del mismo modo, muchos medicamentos para la osteoporosis se han estudiado ampliamente en las mujeres, pero aún no se han estudiado en los hombres.

C. Las diferencias (o similitudes, es decir, estudios previos que no arrojan diferencias significativas) en el desarrollo de la enfermedad, el diagnóstico o el tratamiento que ya se conocen bien. En este caso, los estudios de un mismo sexo pueden permitir a los investigadores/as estudiar las diferencias dentro de cada sexo, a menudo a través del análisis de los factores que interactúan con el sexo. Por ejemplo, el estudio del Infarto Isquémico en las Mujeres (WISE) evaluó, sólo en mujeres, la angina de pecho que se daba sin enfermedad coronaria obstructiva evidente, señalando que es mucho menos común en los hombres y determinando varias causas subyacentes de la isquemia (Shaw et al., 2008).

La planificación del estudio debe basarse en estrategias para garantizar que las mujeres y hombres que participan en un estudio reciban intervenciones similares, se mantengan en niveles similares, y en que se recopilen los datos que sean comparables.

En algunos casos, se pueden realizar análisis retrospectivos. Por ejemplo, el equipo investigador podría comparar los efectos de un medicamento concreto en grupos de estudios realizados solo con mujeres y en estudios solo de hombres con el mismo medicamento. Aunque ningún grupo de estudios arroje diferencias de sexo, un meta-análisis de los dos estudios sí que podría demostrar diferencias. El análisis retrospectivo es, sin embargo, mucho menos fiable que el análisis prospectivo. Véase: Dificultades frecuentes en el muestreo.

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