Resumen del caso 

La Comisión Europea solicitó al proyecto Innovaciones de Género analizar varios de sus  proyectos dentro del Séptimo Programa Marco  (7PM). Este estudio de caso examina el proyecto “Efectos sobre la reproducción en las mujeres por sustancias químicas ambientales (proyecto REEF “Reproductive Effects of Environmental Chemicals in Females”). Identificamos las posibilidades de  innovación de género, los métodos de análisis de sexo y género y aquellos puntos con “valor añadido” potencial a través de la aplicación futura de métodos innovadores de género.

El reto:

Los efectos potenciales de las sustancias químicas ambientales en la salud reproductiva humana se han estudiado sobre todo en hombres. Un grupo de expertos informando a la Organización Mundial de la Salud (OMS) afirma que “las tendencias de cambio en la salud reproductiva femenina han sido mucho menos estudiadas que las de los hombres,” a pesar del hecho de que “el desarrollo reproductivo de la mujer también es susceptible a la interferencia endocrina” (Damstra et . al, 2002).

Método: diseñando la investigación en salud y biomedicina

Las y los investigadores han diseñado experimentos para cerrar las brechas en el conocimiento científico acerca de los posibles efectos de los químicos ambientales en la salud reproductiva femenina. El muestreo de hembras animales  en experimentos controlados ha creado nuevos conocimientos en relación con los resultados fisiológicos y genéticos de la exposición a químicos ambientales.  Los equipos de investigación  han incluido como grupo de muestra animales hembras embarazadas, lo que ha permitido usar los resultados como parámetros o criterios de valoración. Además, el estudio de hembras embarazadas ha permitido, de forma única,  investigar los efectos de la exposición a químicos ambientales en el útero en ambos fetos, hembra y macho, y revelar las diferencias en cuanto a sensibilidad entre los dos sexos.

Valor añadido potencial para la investigación futura  a través de la aplicación de los métodos de innovación de género:

1. Investigar las posibles interacciones entre el embarazo y los efectos de los químicos ambientales

2. Comprender la influencia del sexo, la edad, la ocupación, la ubicación geográfica, el nivel socioeconómico, la dieta y la composición corporal en los posibles efectos de los químicos ambientales en humanos

Innovaciones de género:

El proyecto REEF se centró en los efectos de la exposición a sustancias químicas ambientales en hembras embarazadas y en su descendencia femenina y masculina.

Al analizar el sexo, el proyecto REEF comparó los efectos de los químicos ambientales en el útero tanto en machos como en hembras, incluidos en humanos. Además, los estudios con animales postnatales tienen importancia potencial para el seguimiento de los efectos de los químicos ambientales en seres humanos.

Caso completo

Antecedentes

El proyecto REEF es un estudio de los efectos en los mamíferos de los productos químicos ambientales (EC por sus siglas en inglés), disruptores endocrinos incluidos, con el potencial de mejorar la salud humana mediante la identificación de los posibles riesgos que representan los EC. Según los investigadores de REEF, su “principal preocupación es determinar cómo un feto humano femenino en desarrollo puede verse afectado por la exposición a los EC” (REEF, 2009b). El proyecto también estudia fetos masculinos (Fowler et al., 2008). El siguiente diagrama muestra las relaciones entre un subconjunto de experimentos REEF:

En los experimentos de “cóctel de EC”, se obtienen dosis ambientalmente relevantes de EC mediante una población base de ovejas pastando en campos tratados con fangos provenientes del alcantarillado; estos animales se exponen a una compleja muestra de compuestos que puede resultar un mejor equivalente a los patrones de exposición humanos que un test con un único producto químico (NECTAR, 2009). Los efectos de los EC pueden ser aditivos —esto es, la exposición a dos o más productos químicos en unas concentraciones dadas puede producir efectos negativos aunque la exposición a un solo producto químico en la misma concentración no sea perjudicial. Es más, sus efectos pueden ser sinérgicos —esto es, los efectos de la exposición a dos o más productos químicos pueden ser mayores que la simple suma de sus efectos aislados (Kortenkamp et al., 2011; Crews et al., 2003). En el contexto de este estudio de caso, la exposición a EC incluye la exposición intencionada (por ejemplo, mediante el consumo de tabaco) —ver diagrama.

Innovación de género 1: estudio de los efectos de los EC en hembras embarazadas y su descendencia

REEF ha desarrollado nuevas estrategias para el estudio de los efectos de los EC tanto en hembras embarazadas como en su descendencia, relevantes para el seguimiento y la legislación ambiental. Los investigadores combinaron un amplio espectro de enfoques establecidos, entre los que se incluyen: 1) metodologías, 2) sujetos de investigación, 3) poblaciones base generacionales, 4) rutas de exposición y 5) objetivos —ver mapa.

Estudio de los efectos de los EC en hembras embarazadas y su descendencia

Los estudios también incluyen una comprensión básica aumentada del embarazo, concretamente de las funciones y epigenética del tejido endometrial (Sandra et al., 2010). Algunos de sus resultados se describen en la Innovación de género 2.

– Método: diseño de la investigación sanitaria y biomédica

Los equipos de investigación del REEF que diseñan experimentos usando ovejas, ratones y humanos han hecho pruebas tanto en machos como en hembras, así como en hembras embarazadas y no embarazadas (Pocar et al., 2012a; Pocar et al., 2012b). Este diseño permite la detección de efectos específicos por sexo de la exposición a productos químicos (por ejemplo, la atresia de ovario en hembras y la baja calidad del esperma en machos). Es más, permite que se identifiquen o descarten las diferencias por sexo en los efectos de los EC.

Innovación de género 2: comparación de los efectos de los EC en machos y hembras

Los investigadores/as del REEF han identificado similitudes y diferencias en los efectos de los EC en animales machos y hembras. Estos incluyen:

1. Similitudes y diferencias por sexo en los efectos de los EC en la homeostasis ósea. Ovejas y carneros que pastaban en prados contaminados con EC fertilizados con fangos provenientes del alcantarillado muestran de la misma manera defectos en la homeostasis ósea, pero el tejido óseo es más sensible en los carneros que en las ovejas a la presencia de contaminantes presentes en fangos provenientes del alcantarillado.” Concretamente, los carneros muestran aumentos en la densidad mineral ósea, descensos en la superficie de la sección, y el encogimiento del espacio medular en mayor medida que los carneros (Lind et al., 2009).

2. Diferencias de sexo en la transmisión intergeneracional de los efectos de los EC: Cuando los ratones embarazados se exponen a una concentración dada de bifenilo policlorado (PCB por sus siglas en inglés), su progenie mostrará defectos específicos por sexo en su desarrollo—por ejemplo, atresia folicular en las hembras y viabilidad limitada del esperma en los machos. Aun así, la heredabilidad de estos efectos difiere: sólo las hembras de la primera generación están afectadas, mientras que los machos están afectadas hasta la tercera generación (Pocar et al., 2012b). Las hembras embarazadas fueron alimentadas con 100 μg/kg/día de una mezcla de congéneres 101 y118 del PCB. A ambos congéneres se les ha asignado un factor de equivalencia de toxicidad (TEF por sus siglas en inglés) de 0.00003 (U.S. EPA, 2009; Van den Berg et al., 2005). Por lo tanto, esta exposición se corresponde con 0.03 μg de equivalente tóxico (TEQ por sus siglas en inglés) /kg/día, o 30,000 pg TEQ/kg/día, mucho mayor que las tomas habituales en humanos, estimadas en 1 pg TEQ/kg/día (Judd et al., 2004).

3. Similitudes y diferencias en los posibles efectos de los EC en el desarrollo del hígado en fetos humanos: Al examinar la transcripción de mRNA y la expresión de las proteínas en el hígado fetal, los investigadores encontraron diferencias entre fetos de madres fumadoras de tabaco y fetos de madres no fumadoras. En algunos casos, el efecto observado en fetos de ambos sexos expuestos al tabaco fue el mismo; ambos mostraron mayores niveles de EPHX1 que los fetos no expuestos. En otros casos, los efectos observados en cada sexo fueron diferentes; los fetos masculinos expuestos al tabaco mostraron una disminución de la expresión de GGT1, CYP2R1, y CAR, mientras que no se observó disminución en la expresión de ningún gen en los fetos femeninos expuestos al tabaco (O’Shaughnessy et al., 2011a) —ver diagrama.

Comparación de los efectos de los EC en machos y hembras

– Método: Análisis de sexo

Al estudiar animales de ambos sexos, los investigadores/as identificaron tanto similitudes como diferencias en los efectos de los EC (Pocar et al., 2012a; Lind et al., 2009). Muchos estudios REEF han utilizado tanto machos como hembras en un experimento dado, evitando así las dificultades de evaluar las diferencias por sexo mediante metaanálisis de estudios de un solo sexo (Fowler et al., 2011; O’Shaughnessy et al., 2011a).

Valor potencial añadido a futuras investigaciones mediante la aplicación de los métodos de las innovaciones de género

Valor añadido 1: Investigación de las posibles interacciones entre el embarazo y los efectos de los EC

Los equipos de investigación podrían obtener información adicional al analizar otros factores que interactúan con el sexo. En las hembras, el embarazo podría ser un determinante importante de la exposición a los EC y sus consecuencias. Muchos estudios REEF han comparado machos con hembras no embarazadas, y otros han estudiado al detalle hembras embarazadas, pero no hay estudios específicos que comparen hembras embarazadas y no embarazadas. Dicha comparación podría proporcionar información sobre los efectos del embarazo en la absorción, movilización y metabolismo de los EC.

Valor añadido 2: Comprensión de la influencia del sexo, la edad, la ocupación, el emplazamiento geográfico, el estatus socioeconómico y la composición corporal en los posibles efectos de los EC sobre humanos.

Si el proyecto REEF se amplía para incluir estudios epidemiológicos sobre poblaciones humanas, muchas otras variables además del sexo podrían ser importantes para comprender la exposición a los EC y sus efectos.

– Método: análisis de factores que interactúan con el sexo y el género

Las variables a considerar incluyen:

1. Edad durante la exposición: Mientras que los adultos están principalmente expuestos a los EC a través de la comida, los niños pueden consumir estas substancias al ponerse los dedos en la boca (Sexton et al., 2004). Los EC que transporta el aire (gases, aerosoles y partículas en suspensión) suelen estar más concentrados cerca del suelo, así que la escasa estatura de los niños podría aumentar el riesgo de inhalación de EC (Moya et al., 2004). La edad influye en las consecuencias de la exposición tanto como en los patrones de exposición. Los EC podrían producir efectos diferentes en los fetos en desarrollo, los infantes, los niños prepubescentes y los adultos (Barker, 2004).

La edad puede interactuar con el sexo. Por ejemplo, entre las personas expuestas a arsénico inorgánico a través del agua potable, las mujeres metabolizan el arsénico inorgánico altamente tóxico en compuestos dimetilarsénicos menos tóxicos de forma significativamente más eficiente que los hombres. Esta diferencia sexual observada interactúa con la edad; la ventaja metabólica de las mujeres desaparece tras la menopausia (Lindberg et al., 2008).

2. Ocupación: Las divisiones de género en el trabajo influyen en la exposición a los EC en agricultura. En zonas donde el cultivo está mecanizado, como en los EEUU y en Europa, la mayor parte de los trabajadores agrícolas son hombres (U.S. Department of Labor Employment and Training Association, 2010; NationMaster Labor Statistics, 2010). En estos países, la mayor parte de la exposición por ocupación a los pesticidas se da en hombres (Rusiecki et al., 2004). En África, al contrario, el 75% de los trabajadores agrícolas son mujeres (London et al., 2002; NationMaster Labor Statistics, 2010). La desigualdad de género contribuye a otros problemas: las mujeres de los países en vías de desarrollo están habitualmente menos educadas que los hombres y por tanto son menos capaces de leer las etiquetas de advertencia de los pesticidas. En muchos países, también es menos probable que las mujeres tengan acceso equipo de protección como guantes y mascarillas (London et al., 2002).

Los roles de género influyen en los patrones del trabajo remunerado y del trabajo no remunerado, así que podrían influir también en el riesgo a la exposición a EC en el trabajo doméstico (Snijder et al., 2012). Estudios recientes sugieren que las mujeres realizan entre el 65% y el 75% de la limpieza doméstica en EEUU (Coltrane, 2000). La limpieza doméstica es una fuente potencial de exposición al Nonilfenol, ya que “el nonilfenol […] y sus etoxilatos se usan ampliamente como tensioactivos en productos de limpieza industriales y domésticos” (Wilson et al., 2007). Sin embargo, los estudios existentes sobre niveles de nonilfenol no ofrecen diferencias por sexo significativas (Calafat et al., 2005).

3. Estatus socioeconómico: Los indicadores de estatus socioeconómico, como la renta familiar, se relacionan en algunos casos con indicadores de exposición a los EC. Por ejemplo, entre los residentes en EEUU, la concentración en orina del triclosan, “un producto químico sintético de amplia actividad antimicrobiana que se ha usado extensivamente en productos de consumo, incluyendo productos de higiene personal, textiles y utensilios de cocina en plástico” son mayores en las personas con mayores rentas familiares (Calafat et al., 2008a). Otra clase de productos químicos ambientales —los plastificantes Bisfenol A y Octilfenol-4-terciario— presentan un patrón opuesto, con una mayor concentración en orina en grupos con ingresos bajos (Calafat et al., 2008b). Un estatus socioeconómico bajo podría aumentar la exposición a contaminantes —por ejemplo, en los EEUU, las personas con bajos ingresos son desproporcionadamente más propensas a vivir en zonas poco atractivas y con altos niveles de contaminación —por ejemplo, los alrededores de incineradoras de residuos (Mohai et al., 2009). En Inglaterra se ha investigado la relación entre la contaminación ambiental de una zona determinada y el estatus socioeconómico de sus habitantes. Las relaciones involucradas son complejas, y las tendencias observadas son sensibles a la forma en que se midan tanto la contaminación como la riqueza (Briggs et al., 2008).

4. Emplazamiento geográfico: El emplazamiento puede determinar la exposición a los productos químicos ambientales—por ejemplo, las personas que viven cerca de zonas de cultivo estarían más expuestas a los pesticidas por fumigación aérea, aunque no sean trabajadores agrícolas (Ward et al., 2000).

5. Composición corporal: Los adultos con niveles más altos de BMI en los EEUU tienen concentraciones significativamente más altas de BPA en su orina que las personas con menor BMI, y los niveles de BPA están relacionados con los de BMI dentro de un amplio margen (Lang et al., 2008). A pesar de que está bien establecido que la exposición al BPA puede causar obesidad en modelos animales, las personas obesas podrían acumular niveles más altos de BPA porque este compuesto —como muchos otros EC—es lipofílico (Vandenberg et al., 2007).

Conclusiones:

Los efectos de los EC no pueden entenderse completamente en machos y hembras sin estudiar el embarazo y el desarrollo fetal, debido a las características únicas del ambiente intrauterino y a la susceptibilidad de los fetos a ciertos tipos de exposición a EC. Un objetivo clave de los equipos de investigación de REEF es “integrar los estudios de exposición en ratones y ovejas con […]  los estudios en humanos” (REEF, 2009b). Tal integración requiere la consideración de factores sociales—como los roles de género y el estatus socioeconómico—además de factores biológicos como la edad, el sexo y la composición corporal.

Bibliografía

Bakker, R. (2011). Maternal Lifestyle and Pregnancy Complications: The Generation R Study. Rotterdam: Optima Grafische Communicatie.

Barker, D. (2004). The Developmental Origins of Adult Disease. Journal of the American College of Nutrition, 23 (S6), 588S-595S.

Barbeau, E., Krieger, N., & Soobader, M. (2004). Working Class Matters: Socioeconomic Disadvantage, Race/Ethnicity, Gender, and Smoking in the National Health Information Survey (NHIS) 2000. American Journal of Public Health, 94 (2), 269-278.

Bautier, P. (2006). International Women’s Day: A Statistical View of the Life of Women and Men in the EU25. Luxembourg: Eurostat Press Office

Bellingham, M., McKinnell, C., Fowler, P., Amezaga, M., Zhang, Z., Rhind, M., Cotinot, C., Mandon-Pepin, B., Evans, N., & Sharpe, R. (2012). Foetal and Post-Natal Exposure of Sheep to Sewage Sludge Chemicals Disrupts Sperm Production in Adulthood in a Subset of Animals. International Journal of Andrology, (epub ahead of print).

Biemann, R., Santos, A., Santos, A., Riemann, D., Knelangen, J., Blüher, M., Koch, H., & Fischer, B. (2012). Endocrine Disrupting Chemicals Affect the Adipogenic Differentiation of Mesenchymal Stem Cells in Distinct Ontogenetic Windows. Biochemical and Biophysical Research Communications, 417 (2), 747-752.

Boyle, P., & Ferlay, J. (2004). Cancer Incidence and Mortality in Europe, 2004. Annals of Oncology, 16 (3), 481-488.

Briggs, D., Abellan, J., & Fecht, D. (2008). Environmental Inequality in England: Small Area Associations between Socio-Economic Status and Environmental Pollution. Social Science in Medicine, 67 (10), 1612-1629.

Calafat, A., Ye, X., Wong, L., Reidy, J., & Needham, L. (2008a). Urinary Concentrations of Triclosan in the U.S. Population: 2003-2004. Environmental Health Perspectives, 116 (3), 303-307.

Calafat, A., Ye, X., Wong, L., Reidy, J., & Needham, L. (2008b). Exposure of the U.S. Population to Bisphenol A and 4-tertiary-Octylphenol: 2003–2004. Environmental Health Perspectives, 116 (1), 39-44.

Calafat, A., Wong, L., Kuklenyik, Z., Reidy, J., & Needham, L. (2007). Polyfluoroalkyl Chemicals in the U.S. Population: Data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2003–2004 and Comparisons with NHANES 1999–2000. Environmental Health Perspectives, 115 (11), 1596-1602.

Calafat, A., Kuklenyik, Z., Reidy, J., Caudil, S., Ekong, J., & Needham, L. (2005). Urinary Concentrations of Bisphenol A and 4-Nonylphenol in a Human Reference Population. Environmental Health Perspectives, 113 (4), 391-395.

Coltrane, S. (2000). Research on Household Labor: Modeling and Measuring the Social Embeddedness of Routine Family Work. Journal of Marriage and Family, 62 (4), 1208-1233.

Crews, D., Putz, O., Thomas, P., Hayes, T., & Howdeshell, K. (2003). Wildlife as Models for the Study of how Mixtures, Low Doses, and the Embryonic Environment Modulate the Action of Endocrine-Disrupting Chemicals. Pure and Applied Chemistry, 75 (11-12), 2305-2320.

Damstra, T., Barlow, S., Bergman, A., Kavlock, R., & Van der Kraak, G. (2002). Global Assessment of the State-of-the-Science of Endocrine Disruptors. Geneva: World Health Organization (WHO).

Ferlay, J., Autier, P., Boniol, M., Heanue, M., Colombet, M., & Boyle, P. (2006). Estimates of the Cancer Incidence and Mortality in Europe in 2006. Annals of Oncology, 18 (3), 581-592.

Fowler, P., Bellingham, M., Sinclair, K., Evans, N., Pocar, P., Fischer, B., Schaedlich, K., Schmidt, J., Amezaga, M., Bhattacharya, S., Rhind, S., & O’Shaughnessy, P. (2012). Impact of Endocrine-Disrupting Compounds (EDCs) on Female Reproductive Health. Molecular and Cellular Endocrinology, 355 (2), 231-239.

Fowler, P. (2012). REEF (Reproductive Effects of Environmental Chemicals in Females): Presentation at the Gendered Innovations Expert’s Meeting, May 18th-19th, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid.

Fowler, P., Bhattacharya, S., Flannigan, S., Drake, A., & O’Shaughnessy, P. (2011). Maternal Cigarette Smoking and Effects on Androgen Action in Male Offspring: Unexpected Effects on Second-Trimester Anogenital Distance. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 96 (9), E1502-E1506.

Fowler, P., Cassie, S., Rhind, S., Brewer, M., Collinson, J., Lea, R., Baker, P., Bhattacharya, S., & O’Shaughnessy, P. (2008). Maternal Smoking during Pregnancy Specifically Reduces Human Fetal Desert Hedgehog Gene Expression during Testis Development. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 93 (2), 619-626.

Judd, N., Griffith, W., & Faustman, E. (2004). Contribution of PCB Exposure from Fish Consumption to Total Dioxin-Like Dietary Exposure. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 40 (2), 125-135.

Karim-Kos, H., de Vries, E., Soerjomataram, I., Lemmens, V., Siesling, S., Willem, J., & Coebergh, W. (2008). Recent Trends of Cancer in Europe: A Combined Approach of Incidence, Survival, and Mortality for 17 Cancer Sites since the 1990s. European Journal of Cancer, 44 (10), 1345-1389.

Katalinic, A., & Rawal, R. (2007). Decline in Brease Cancer Incidence after Decrease in Utilization of Hormone Replacement Therapy. Breast Cancer Research and Treatment, 107 (3), 427-430.

Kortenkamp, A., Martin, O., Faust, M., Evans, R., McKinlay, R., Orton, F., & Rosivatz, E. (2011). State of the Art Assessment of Endocrine Disrupters: Final Report. Brussels: European Commission.

Lang, I., Galloway, T., Scarlett, A., Henley, W., Depledge, M., Wallace, R., Mezler, D. (2008). Association of Urinary Bisphenol A Concentration with Medical Disorders and Laboratory Abnormalities in Adults. Journal of the American Medical Association, 300 (11), 1303-1310.

Lindberg, A., Ekström, E., Nermell, B., Rahman, M., Lönnerdal, B., Persson, L., & Vahter, M. (2008). Gender and Age Differences in the Metabolism of Inorganic Arsenic in a Highly Exposed Population in Bangladesh. Environmental Research, 106 (1), 110-120.

Lind, P., Gustafsson, M., Hermsen, S., Larsson, S., Kyle, C., Orberg, J., & Rhind, S. (2009). Exposure to Pastures Fertilized with Sewage Sludge Disrupts Bone Tissue Homeostasis in Sheep. Science of the Total Environment, 407 (7), 2200-2208.

London, L., de Grosbois, S., Wesseling, C., Kisting, S., Rother, H., & Mergler, D. (2002). Pesticide Usage and Health Consequences for Women in Developing Countries: Out Of Sight, Out Of Mind? International Journal of Occupational Health, 8 (1), 46-59.

Luebker, D., York, R., Hansen, K., Moore, J., & Butenhoff, J. (2005). Neonatal Mortality from in utero Exposure to Perfluorooctanesulfonate (PFOS) in Sprague–Dawley rats: Dose–Response, and Biochemical and Pharamacokinetic Parameters. Toxicology, 215 (1-2), 149-169.

McKinlay, R., O’Shaughnessy, P., Sharpe, R., & Fowler, P. (2012). In-Utero Exposure to Environmental Chemicals: Lessons from Maternal Cigarette Smoking and its Effects on Gonad Development and Puberty. In Diamantia-Kandarakis, E., & Gore, A. (Eds.), Endocrine Disruptors and Puberty, pp. 11-48. London: Humana Press.

Mohai, P., Pellow, D., & Roberts, J. (2009). Environmental Justice. Environment and Resources, 34, 405-130.

Moya, J., Bearer, C., & Etzel, R. (2004). Children’s Behavior and Physiology and How it Affects Exposure to Environmental Contaminants. Pediatrics, 113 (S3), 996-1006.

NationMaster Labor Statistics. (2010). Labor Statistics By Country, Agricultural Workers, Percent Female, Most Recent. Rapid Intelligence Online.

Network for Environmental Chemical Toxicants Affecting Reproduction (NECTAR). (2010). About.

Network for Environmental Chemical Toxicants Affecting Reproduction (NECTAR). (2009). NECTAR Cluster.

O’Shaughnessy, P., Monteiro, A., Bhattacharya, S., & Fowler, P. (2011a). Maternal Smoking and Fetal Sex Significantly Affect Metabolic Enzyme Expression in the Human Fetal Liver. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 96 (9), 2851-2860.

O’Shaughnessy, P., Monteiro, A., & Fowler, P. (2011b). Identification of Stable Endogenous Reference Genes for Real-Time PCR in the Human Fetal Gonad using an External Standard Technique. Molecular Human Reproduction, 17 (10), 620-625.

O’Shaughnessy, P., Monteiro, A., Bhattacharya, S., & Fowler, P. (2011a). Supplemental Data (Supplemental Table 1 and Supplemental Figures 1-2) — Maternal Smoking and Fetal Sex Significantly Affect Metabolic Enzyme Expression in the Human Fetal Liver. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 96 (9), 2851-2860.

Pocar, P., Fiandanese, N., Secchi, C., Berrini, A., Fischer, B., Schmidt, J., Schaedlich, K., & Borromeo, V. (2012a). Exposure to Di (2-Ethyl-Hexyl) Phthalate (DEHP) in Utero and During Lactation Causes Long-Term Pituitary-Gonadal Axis Disruption in Male and Female Mouse Offspring. Endocrinology, 153 (2), 937-948.

Pocar, P., Fiandanese, N., Secchi, C., Berrini, A., Fischer, B., Schmidt, J., Schaedlich, K., Rhind, S., Zhang, Z., & Borromeo, V. (2012b). Effects of Polychlorinated Biphenyls in Cd-1 Mice: Reproductive Toxicity and Intergenerational Transmission. Toxicological Sciences, 126 (1), 213-226.

Reproductive Effects of Environmental Chemicals in Females (REEF) Project. (2009a). Summary.

Reproductive Effects of Environmental Chemicals in Females (REEF) Project. (2009b). Objectives.

Reproductive Effects of Environmental Chemicals in Females (REEF) Project. (2009c). Program Evaluation Review Technique (PERT) Diagram.

Rhind, S., Kyle, C., Mackie, C., McDonald, L., Zhang, Z., Duff, E., Bellingham, M., Amezaga, M., Mandon-Pepin, B., Loup, B., Cotinot, C., Evans, N., Sharpe, R., & Fowler, P. (2010). Maternal and Fetal Tissue Accumulation of Selected Endocrine-Disrupting Compounds (EDCs) Following Exposure to Sewage Sludge-Treated Pastures Before or After Conception. Journal of Environmental Monitoring, 12 (8), 1582-1593.

Rhind, S., Kyle, C., Mackie, C., & McDonald, L. (2009). Accumulation of Endocrine Disrupting Compounds in Sheep Fetal and Maternal Liver Tissue following Exposure to Pastures Treated with Sewage Sludge. Journal of Environmental Monitoring, 11 (8), 1469-1476.

Rusiecki, J., De Roos, A., Lee, W., Dosemeci, M., Lubin, J., Hoppin, J., Blair, A., & Alavanja, M. (2004). Cancer Incidence among Pesticide Applicators Exposed to Atrazine in the Agricultural Health Study. Journal of the National Cancer Institute, 96 (18), 1375-1382.

Sandra, O., Mansouri-Attia, N., & Lea, R. (2010). Novel Aspects of Endometrial Function: A Biological Sensor of Embryo Quality and Driver of Pregnancy Success. Reproduction, Fertility, and Development, 24 (1), 68-79.

Schadt, E., Molony, C., Chudin, E., Hao, K., Yang, X., Lum, P., Kasarskis, A., Zhang, B., Wang, S., Suver, C., Zhu, J., Millstein, J., Sieberts, S., Lamb, J., Guha-Thakurta, D., Derry, J., Storey, J., Avila-Campillo, I., Kruger, M., Johnson, J., Rohl, C., van Nas, A., Mehrabian, M., Drake, T., Lusis, A., Smith, R., Guengerich, F., Strom, S., Schuetz, E., Rushmore, T., & Ulrich, U. (2008). Mapping the Genetic Architecture of Gene Expression in Human Liver. Public Library of Science (PLoS) Biology, 6 (5), e107.

Sexton, K., Needham, L., & Pirkle, J. (2004). Human Biomonitoring of Environmental Chemicals. American Scientist, 92 (1), 38-45.

Snijder, C., Roeleveld, N., Te Velde, E., Steegers, E., Raat, H., Hofman, A., Jaddoe, V., & Burdorf, A. (2012). Occupational Exposure to Chemicals and Fetal Growth: The Generation R Study. Human Reproduction, 27 (3), 910-920.

Soerjomataram, I., Pukkala, E., Brenner, H., Willem, J., & Coebergh, W. (2008). On the Avoidability of Breast Cancer in Industrialized Societies: Older Mean Age at First Birth as an Indicator of Excess Breast Cancer Risk. Breast Cancer Research and Treatment, 111 (2), 297-302.

United States Department of Labor Employment and Training Administration (ETA). (2010). The National Agricultural Worker’s Survey. Washington, D.C.: Government Publishing Office (GPO).

United States Environmental Protection Agency (U.S. EPA). (2009). Recommended Toxicity Equivalency Factors (TEFs) for Human Health Risk Assessments of Dioxin and Dioxin-Like Compounds: External Review Draft. Washington, D.C.: Government Publishing Office (GPO).

Vandenberg, L., Hauser, R., Marcus, M., Olea, N., & Welshons, W. (2007). Human Exposure to Bisphenol A (BPA). Reproductive Toxicology, 24 (2), 139-177.

Van den Berg, M., Birnbaum, L., Denison, M., De Vito, M., Farland, W., Feeley, M., Fiedler, H., Hakansson, H., Hanberg, A., Haws, L., Rose, M., Safe, S., Schrenk, D., Tohyama, C., Tritscher, A., Tuomisto, J., Tysklind, M., Walker, N., & Peterson, E. (2006). The 2005 World Health Organization Reevaluation of Human and Mammalian Toxic Equivalency Factors for Dioxins and Dioxin-Like Compounds. Toxicological Sciences, 93 (2), 223-241.

Ward, M., Nuckols, J., Weigel, S., Maxwell, S., Cantor, K., & Miller, R. (2000). Identifying Populations Potentially Exposed to Agricultural Pesticides using Remote Sensing and a Geographic Information System. Environmental Health Perspectives, 108 (1), 5-12.

Willing, C., Peich, M., Danescu, A., Kehelen, A., Fowler, P., & Hombach-Klonisch, S. (2011). Estrogen-Independent Actions of Environmentally Relevant AhR-Agonists in Human Endometrial Epithelial Cells. Molecular Human Reproduction, 17 (2), 115-126.

Wilson, N., Chuang, J., Morgan, M., Lordo, R., & Sheldon, L. (2007). An Observational Study of the Potential Exposures of Preschool Children to Pentachlorophenol, Bisphenol-A, and Nonylphenol at Home and Daycare. Environmental Research, 103 (1), 9-20.